Nacido en Nueva York en 1887, comenzó su carrera en el mundo del espectáculo como actor de teatro y cine. En 1912 debutó en la dirección con la película Life of Villa, en la que el revolucionario mexicano Pancho Villa se interpretó a sí mismo. Empezó a trabajar como asistente de D.W. Griffith, e interpretó el papel del asesino de Lincoln en el clásico El nacimiento de una nación (1915). Poco después dirigió en La gran jornada a un entonces desconocido Marion Morrison (rebautizado como John Wayne por el propio Walsh).

Fichado más tarde por Warner Brothers, rodaría entonces una sucesión de clásicos del cine estadounidense: Los violentos años veinte, Al rojo vivo, Murieron con las botas puestas, etc. Ya en la década de los años cincuenta, Walsh dirigió las películas de aventuras marinas El hidalgo de los mares y El mundo en sus manos, así como el clásico del cine del Oeste Tambores lejanos. Walsh fue uno de los fundadores de la Academia de las Artes y las Ciencias Cinematográficas de Estados Unidos. Murió en California en 1980.